Natsume Yuujinchou San mengikuti Takashi Natsume, seorang bocah lelaki yang mampu melihat youkai. Natsume dan pengawalnya Madara, yang dijuluki Nyanko-sensei, melanjutkan pencarian mereka untuk melepaskan youkai dari kontrak mereka di ‘Book of Friends.’Natsume menerima kesepakatan dengan kemampuannya untuk melihat youkai dan berhenti menganggapnya sebagai kutukan. Saat dia menghabiskan lebih banyak waktu dengan teman-teman manusianya dan youkai, dia menyadari betapa dia menghargai mereka berdua dan memutuskan dia tidak harus memilih antara roh dan dunia manusia untuk menjadi bahagia.